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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

山东“最牛搬家公司”！让一家酒店“走”了500米******url:https://m.gmw.cn/2023-01/06/content_1303246337.htm,id:1303246337

　　如果不是亲眼所见,很难想象一栋大楼如何被托起、挪动,再被放下。但这件事确确实实发生了。

　　2022年11月19日,

　　在海南省三亚市,

　　红塘湾的一家酒店五个小时

　　被迁移约500米。

　　这栋重量为7500吨的酒店为何被迁移?

　　迁移过程中遇到哪些难点?

　　迁移一栋楼得花多少钱?

　　记者专访了山东建筑大学

　　工程鉴定加固研究院院长、

　　海南红塘湾酒店迁移工程总调度张鑫。

　　像锯木头一样

　　把地下室和地面分离

　　成功“挪动”海南红塘湾这家酒店的,是山东建筑大学工程鉴定加固研究院和山东建固特种专业工程有限公司。

　　“这栋7500吨重大楼的平移,一方面要靠研究院承担项目设计,另一方面要靠建固公司来具体施工。”山东建筑大学工程鉴定加固研究院院长张鑫透露,别看仅用5小时就将酒店迁移到位,其实此前的准备工作就花了两个多月,平移过后还要进行建筑的加固和恢复,确保使用安全。

　　迁移前

　　迁移后

　　相比过去平移的建筑,张鑫坦言,迁移红塘湾酒店的难度还是比较大的。“如何让地下室和地面分离并进行结构托换,是酒店迁移前的一大难点。”张鑫透露,用金刚绳锯像锯木头一样把地下室的基础顶切断,最大限度减少震动,通过可靠的托换结构保证上部结构安全。

　　此次迁移的第二大难点在于这栋酒店重、占地面积大,且呈不规则形状,因此在布置大型液压平板拖车时颇费周章。“我们先在原址将酒店顶起来1.9米,利用拖车能自由升降的特性,256轴平板拖车降到最低,穿插到了地下室底部,由此托起了整栋大楼。”张鑫介绍,为防止地基沉降,他们沿大楼的平移轨迹,事先对修好的临时道路进行了地基加固。

　　值得一提的是,与建筑对应呈扇形布置的256轴平板拖车被数据线串联起来之后,由一名工作人员拿着遥控装置统一控制所有车前进,最终将酒店“挪动”到了指定位置。

　　“由于扩建需要,丹麦哥本哈根机场的候机厅曾被平移了2500米。该候机厅平面最长为80多米,但我们此次平移的海南红塘湾酒店,南北方向的平面长约100米。”张鑫透露,这是目前国内最大的拖车迁移单体工程,也是世界首例使用扇形布置拖车迁移的最大最重工程。

　　平移一栋楼的花费

　　最多是新建楼的一半

　　施工过程中,人们能不能在移动的建筑里走动办公?

　　“从1998年起,我们负责的每个平移项目,基本都是不停止办公的。平移海南红塘湾酒店时,里面虽然没人办公,但人们在移动的建筑里走动是完全没问题的。”说到这里,张鑫还举了个例子,“比如2000年的临沂国家安全局办公楼根本不允许停止办公,我们有信心保证项目平移中的安全。”

　　很多人都关心,移动这栋酒店要花多少钱。张鑫揭秘,移动一栋楼比新建一栋楼便宜多了。“我们曾统计过迁移的建筑,费用是拆除重建的30%-50%。”

　　张鑫介绍,除了节省费用,平移还能省下时间、保护环境。

　　“举例来说,建造一栋大楼期间,要给员工租房子办公。此外,拆楼还会产生不可再生的建筑垃圾,造成资源浪费,引发粉尘噪音等污染。”在张鑫看来,土木建筑行业想要实现可持续发展,首要任务就是不能大拆大建。“因为经济效益和社会效益显著,人们越来越重视平移技术,市场接受度也逐渐提高。”

　　值得一提的是,在海南红塘湾这家酒店平移过程中,山东建筑大学工程鉴定加固研究院和山东建固特种专业工程有限公司,还对酒店进行了实时健康监测,以确保迁移安全,“就像人们背着24小时心电图一样。”

　　平移能保护历史建筑

　　留住城市记忆

　　2021年9月,中办、国办发文,在城市更新中禁止大拆大建。要保护好历史地段、自然景观、人文环境和非物质文化遗产,着力解决城乡建设中历史文化遗产屡遭破坏、拆除等突出问题,确保各时期重要城乡历史文化遗产得到系统性保护。

　　“我认为平移最大的意义就在于保护历史建筑。”在张鑫看来,一些优秀的历史建筑或文物建筑有很重要的文化价值,通过平移保护,可以解决城市建设过程中拆除与保护的矛盾,促进文化传承,因此很多历史、文物建筑的价值不能用钱来衡量。

　　记者查询资料获悉,被称作山东“最牛搬家公司”的山东建筑大学工程鉴定加固研究院和山东建固特种专业工程有限公司,曾移动过多栋历史建筑。

　　2005年,因纬六路拓宽,将济南市纬六路27号的“老洋行”向西平移了15米。这也是山东最早平移的老楼。2008年3月,因经二路拓宽改造,该公司又对具有百年历史的济南市宏济堂经二路药店实施了平移。

　　相比之下，大家更熟悉的还是2020年轰动一时的济南百年修女楼平移工程。张鑫透露，海南红塘湾这家酒店比济南修女楼的平移难度更大。一是修女楼建筑面积约1700平方米、重约2600吨，但海南红塘湾这家酒店建筑面积4658平方米、重约7500吨，相当于三栋修女楼的重量；二是修女楼是在平地顶升后平移75米，而拥有地下1层、地上2层的海南红塘湾这家酒店是在事先“挖”好的临时通道内平移了500米，其间要时刻防止地基沉降变形。（此前推送→走了82分钟！这座修女楼离开她住了百年的地方，“搬”了新家）

　　“最牛搬家公司”牛在哪儿

　　在外人看来,山东“最牛搬家公司”充满着神秘感。

　　据了解,自1992年山东建筑大学鉴定加固研究院成立以来,他们在30年间主导完成了46项移位工程,其中不乏世界最高、最重或移动距离最远的建筑。

　　山东建筑大学工程鉴定加固研究院院长、教授张鑫向记者介绍,我国正处于大规模基础设施建设时期,已建成的既有建筑面积超过七百亿平方米。由于超过设计使用年限、原设计标准偏低或施工缺陷等,30%-50%的既有建筑出现安全性降低或功能衰退,因此继续对既有建筑进行鉴定、加固和改造,以提升使用功能、延长使用寿命,提高其抵御灾害的能力。

　　“我们团队于1992年组织成立了山东建筑大学工程鉴定加固研究所,长期致力于该领域的科学研究和技术研发。”张鑫指出,2002年,他们还依托研究所,成立了山东建固特种专业工程有限公司,不光能对建筑物进行加固改造和移位,还能把歪了的建筑物矫正过来。

　　“我们团队的研发和文化特色就是‘产学研一体化’,政府也叫‘四不像’。”张鑫透露,他们团队有170余人,其中教授、副教授、博士等30多人,此外还有50多位具体施工的工程技术人员。

　　眼下,该研究院已经完成了几十项国家、省、部级课题,其中“建筑物移位改造工程新技术及应用”获2014年度国家技术发明二等奖。张鑫半开玩笑地告诉记者:“搞研究的、上课的及技术推广应用的是一帮人,我们把研究成果亲手用到了工程当中。”

　　记者　巩悦悦　荆新年

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）