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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

Keep奖牌，治好了我的精神内耗******

　　如何告别2022？或许可以选择一场酣畅淋漓的跑步；如果不够，那就再奖励自己一块高颜值的奖牌。

　　近日，杭州女孩小沈用整整一面奖牌墙来告别2022年，这一独特的年终总结方式引发了网友们的热烈讨论，#女生一年参加百场长跑赢一墙奖牌#一度成为了微博热搜话题。

　　小沈在接受采访时表示，自己最初是因为获得可爱的奖牌入坑跑步，不知不觉一年参加了上百场跑步赛事，于是在与朋友的跨年局里用一面满目琳琅的奖牌墙来展示自己一年来跑下的“江山”，希望借助奖牌来鼓励自己再接再厉。

　　这面奖牌墙让很多年轻网友高呼“羡慕”，这种自律的运动习惯也让小沈收获了健康和自信。

　　小沈是热爱奖牌的年轻人的一个缩影。近年来，奖牌吸引了众多拥趸，参加线上赛事也逐渐成为年轻人们的生活方式之一。我们不禁好奇，这枚小小的奖牌，到底有什么魔力，可以如此风靡？

　　用自律对抗情绪内耗

　　精神焦虑，或许是当代年轻人的现状，既不想躺平，又觉得卷不动。想要摆脱这种状态的年轻人，选择用自律来对抗情绪焦虑。

　　刚迈过30岁门槛的小鹿，工作忙，压力大，还要面临择偶、催婚等难题，焦虑是不可避免的。但小鹿在与压力正面刚的过程中逐渐与自己和解，跑步成为了她自洽道路上重要的调节器，养成自律的习惯后，她的情绪也越来越稳定。

　　一场酣畅淋漓的线上跑，一块高颜值的奖牌，就能让小鹿摆脱丧的情绪，重新恢复元气。现在，参与线上跑已经成为了小鹿日常生活的一部分，而她也越来越清晰地感受到，获得奖牌除了获得激励外，这个过程也是强化自我认知的过程，“想要获得奖励与荣誉，就需要自己努力，那块奖牌不仅代表着汗水，还代表了我拥有独立完成挑战的能力，独立会给女孩子更多底气和信心。”

　　越来越多的用户开始被一块小小的奖牌治愈。在他们看来，跑一块奖牌背后是自己寻求自我认同的过程，也是个人魅力和能力的表达。“奖牌对我的意义，是战胜惰性运动起来的态度转变象征。通过阶段性运动激励，让我不断与更好的自己相遇”，有奖牌深度用户表示，“每一个小小的奖牌，都是自己为一个目标努力过的见证，是发现另一个自己的钥匙。”

　　用奖牌唤醒运动激情

　　刘小土依然清晰地记得她第一次把“最佳女主角”的奖杯送到闺蜜手里后，对方满心欢喜的模样。彼时，刚失业的闺蜜陷入了对生活的迷茫中，刘小土希望用一个寓意“爱自己”的奖杯，来让闺蜜找到生活的锚点。

　　这是今年6月某知名运动平台发起的一项线上竞走赛事，参与者报名并完成5.25公里跑步后，会获得一个实体奖杯作为鼓励。谐音“我爱我”的里程，瞬间让刘小土产生了兴趣。

　　去年年底，刘小土第一次接触到Keep线上跑，这种基于传统马拉松比赛延伸出来的活动，可以通过线上报名，参与行走、跑步、骑行等多种形式的挑战，完赛后还可以获得各种创意主题活动的专属系列奖牌，有趣的奖励立马就吸引了喜欢运动的她。为了让职场不顺利的闺蜜也加强运动，她还带着闺蜜一起参与了“库洛米”与“美乐蒂”挑战赛，希望通过这种方式来让闺蜜走出阴霾。

　　运动底子差的闺蜜也被可爱的奖牌唤醒了运动热情，现在，两个人经常相约打卡线上挑战赛，运动让她们感受到了生活中的闪光瞬间，也让她们相信“尽情奔跑，前路有光”。

　　像刘小土这样因为线上赛背后的寓意以及实体奖牌的激励而入坑的年轻人并不少见，据公开页面统计，目前每个季度都有超过200万用户报名Keep的线上系列跑。而在社交平台上，可以看到有大量用户在晒单和展示，小红书上甚至有用户晒出了整整一屏的奖牌。

　　在Keep运动研究院资深研究员海东看来，奖牌可以缓解运动本身的延迟满足感，这一实体奖励会激发用户的运动热情，“首先，在玩法上，Keep奖牌展示给用户的是确定的IP，与潮玩主力产品盲盒存在非常大的不同；其次，Keep奖牌的获得，并非下单即可得，用户必须完成自己报名的比赛才能收到奖牌——既是对完赛用户的价值肯定，也能够激励大家真正运动起来。”

　　对于一些徘徊在运动门口的人来说，奖牌的吸引力无疑是一个巨大的助推。很多用户在社交平台表示，因为奖牌降低了运动门槛以及其社交属性，而积极加入到运动中。网友们纷纷表示拿到漂亮的奖牌是对自己的激励，可以“愉悦身心、有仪式感”。同时，奖牌背后也不乏动人的故事，从体育生为女朋友跑大耳狗奖牌，到拉着闺蜜跑库洛米、美乐蒂奖牌，奖牌也见证了很多用户情谊的沉淀。

　　脚步与爱同行

　　2016年4月16日，Keep上线了第一场奖牌跑。经历过6年时间后，Keep不仅上线了大耳狗云漫跑、库洛米美乐蒂见习爱神心动线上跑等IP赛事，也推出了关注当代人情绪压力的“治愈系列”、关注非物质文化遗产传承的“非遗系列”、关注女性成长的女性主题赛事……覆盖的人群也从专业跑者扩散到小白用户，希望用多样化的赛事给予用户丰富有趣的体验。

　　根据Keep赛事运营负责人白璐透露，Keep线上赛事在运营过程中，会不断分析用户画像，在做了大量调研后，根据用户的深层次需求，找到与用户强连接的认知主题，帮助用户实现自我激励与自我认同。

　　另一方面，官方也在不断发掘奖牌在自我激励之外的价值，奖牌的社会价值也得到了用户与行业的肯定。

　　今年四月，Keep联合美团单车发起的“比心地球”低碳骑行赛，呼吁大家选择减脂又减碳的单车出行，让地球好好呼吸。这种既可以通过挑战获得精美奖牌与限量周边，又可以增强全社会低碳生活意识，助力保护地球生态环境的骑行赛事，吸引了大量年轻人参与。

　　关于线上赛事与公益的结合，Keep一直在进行多方探索。12月初，Keep联合中国青年报社发起了一场名为“小手套公益挑战赛”的线上赛事。在2023年1月31日之前，每位用户通过任意运动，累计消耗200大卡热量即为完赛。每一位用户完成挑战后，Keep都将向中国青少年发展基金会捐出20元用于购买保暖物资，为有需要的农村小学儿童送上冬季温暖。

　　Keep线上赛事已经呈现出了多元的社会价值，除了这种公益的赛事外，它还拓展了赛事的文化内涵。

　　比如，为了吸引更多年轻人加深对传统文化的了解，为保护传统文化贡献自己的力量，Keep在2021年10月上线了非遗系列的线上赛事。该系列赛事的奖牌以皮影戏、花丝、运锦、剪纸、苏绣等10多种非遗元素为主题，让用户在跑步中感受不同非遗元素蕴含的美。

　　Keep线上赛事运营人员表示，通过在赛事中融入非遗元素，可以让这些看起来离生活有一定距离的传统文化融入年轻人的生活中去，传承的并非仅仅是一个符号而是日常生活中的小确幸，“拉近距离才能更好地进行保护和传承。”该运营人员说道。

　　据Keep线上赛事运营负责人白璐介绍，未来Keep线上赛事的公益探索还将持续进行，“Keep希望通过线上赛事，尝试更多公益的参与形式，让用户的脚步与爱同行”。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）